Seminars

⽣命の恒常性維持やその破綻である疾患や⽼化の過程では、多くの代謝産物が⽣成される。⼀⽅、発⽣における解糖系の破綻は様々な臓器形成不全を導くが、その詳細な分⼦背景はよくわかっていない。私は神経発生の原理を解明するためマウス遺伝学を⽤いた基礎研究と、その知⾒に基づく幹細胞から臓器を創出するオルガノイド科学技術の開発に取り組んできた。近年、オルガノイドを用いた代謝システム解析ツールによりエネルギー代謝と独立した分子機序を発見した。具体的には、グルコースイメージングおよび同位体メタボライト追跡法により神経網膜特異的に解糖系の活性が高いこと、解糖系変異体で眼の形成不全を導くことを示した。その分子背景として、かつては老廃物とされていた乳酸がHDAC依存的にエピゲノム修飾を制御し、臓器発生プログラムと相互作用する結果を得た。本セミナーでは以上の成果から明らかになりつつあるエネルギー依存的経路（古典的）と⾮依存的経路（⾮古典的）の役割に関しても議論したい。

Metabolism underlies organ health throughout life by providing cellular energy and building blocks. Yet, the process by which metabolites regulate organogenesis independent of bioenergetics remains elusive. Here, we determine that the optic vesicle territory of mouse embryos displays elevated levels of glycolytic activity. At the functional level, we show that removal of Glucose transporter 1 (Glut1) or Lactate dehydrogenase A (Ldha) gene activity from developing retinal progenitors arrests eye morphogenesis. Conversely, lactate, which was once considered a cellular waste product, promotes self-organization of an eye organoid. Furthermore, we uncover that lactate-mediated upregulation of eye-field transcription factors is controlled by the epigenetic modification of histone H3 acetylation through histone deacetylase activity. With that evidence, we are encouraged to conclude that metabolic by-products could be part of regulatory elements driving organogenesis. We hypothesize that regulation of bioenergetics independent process is necessary for the metabolic ecosystem vital for a variety of embryonic organs.