研究室・教員

分子医学細胞生物学 (末次研究室)

末次志郎教授の顔写真
教授
末次 志郎
助教
塙 京子、西村 珠子
Email
{ suetsugu, hanawa, tnishimura }@bs.naist.jp
研究室HP
http://bsw3.naist.jp/suetsugu/

研究・教育の概要

細胞膜は細胞の内外を区切り、細胞が生命として成り立つために必要不可欠な構造物です。細胞膜は、細胞の受ける様々な刺激を受容するために重要であると思われます。しかし、その細胞膜とその結合タンパク質のどのような組み合わせが、細胞を形作り、また、刺激に対する応答を可能にしているのか、不明な点が多く残されています。我々の研究室は、増殖と形態的な変化において細胞膜を細胞内シグナリングに接続している膜結合性タンパク質を研究します。細胞膜を構成する脂質分子の性質もまた、膜結合性タンパク質を使って調べられます。脂質分子の性質には、親水性の頭部の多様性のほか、脂肪酸の飽和または不飽和が含まれます。特に脂肪酸の性質は、栄養学的には注目されていますが、その細胞内シグナリングへの接続様式は明らかではありません。

主な研究テーマ

細胞膜の形態を形成するタンパク質と細胞膜の形態に依存した細胞内シグナル伝達、特に細胞のがんとの関連

重要な疾患である癌形成やさまざまな疾患において、細胞の形態変化が伴います。細胞の分化、初期化においても同様です。しかし、脂質膜の結合タンパク質がどのように変化、あるいは活性制御を受け、クラスリン被覆小孔、カベオラ、フィロポディア、ラメリポディア、ポドソームなどの細胞小器官の形成に異常が生じ、このような細胞の形態変化が生じるかについてはほとんどわかっていないと言ってよいと思います。本研究室では、これまで研究してきたBARタンパク質などの膜結合性タンパク質や脂質膜の裏打ちとして広く存在するアクチン細胞骨格による細胞構造構築とその細胞内シグナリングにおける役割を明らかにします。膜結合性タンパク質による膜の形態形成の試験管内での再構成を行い、ついで、再構成により得られた知見と細胞機能の相関を調べます。

脂質結合タンパク質の探索と構造機能解析

ゲノムの解読が進んだ現在においても、ゲノムに直接記述されていない脂質や脂質膜の役割と形態形成は、全貌すら明らかでありません。脂質や脂質膜はタンパク質によって制御されているはずです。ですが、脂質結合タンパク質の全体像は明らかにされていません。新しい脂質結合タンパク質を同定していくことで,脂質および脂質膜の新たな作用機序、形態形成機序の同定を目指します。

細胞膜における脂肪酸の飽和度の重要性

細胞膜を理解するためのもう一ポイントは、脂質の脂肪酸の重要性です。 栄養分の中の飽和であるか不飽和脂質の重要性がよく知られています。しかし、この重要性は、細胞内シグナリングとして分子レベルでは理解されていません。 我々は、脂肪酸がどのように膜結合性タンパク質をと結合し、癌化やその他の細胞内シグナリングにどのように関わっているか、調べます。

図1
(図1) BARドメインタンパク質の分子集合モデル。 BARドメインは、突起(糸状仮足と膜状仮足を含む)及び、ミクロン以下のスケール嵌入部(例えばクラスリンで被覆した穴とカベオラ)のポリマーとして機能します。クラスリン被覆小孔とカベオラのための典型的大きさは、それぞれ、直径100-200nmと、直径50-100nmです。 BARドメインは、3-6nmの直径の20-25nmの弧として近似できます。 膜の厚さは、一般的におよそ5nmです。
図2
(図2) 脂質膜上での脂質膜の形態形成を行うタンパク質の集積のモデル。膜結合タンパク質(黄)タンパク質は脂質膜(ワイヤーフレームで表示)の微細構造に対するナノスケールの鋳型となる。また、アクチン細胞骨格(ピンク)は膜構造を大まかに支えると考えられます。
図3
(図3) 細胞膜の概略図。 各々の脂質分子は、1つの親水性頭と2つの疎水性脂肪酸尾から成ります。 頭部(例えばセリン、エタノールアミンなど)といろいろな飽和度の脂肪酸(例えばパルミチン酸(飽和)、オレイン酸(不飽和)、など多数)の組合せの種類が、あります。

主な発表論文・著作

  1. Senju, Y., et al., Journal of Cell Science, 125, 2766-2780, 2015
  2. Takahashi et al., Nature Communications, 5, 4994,2014
  3. Suetsugu et al., Physiological Reviews,94, 1219-1248, 2014
  4. Oikawa, T., et al., PloS One, 8, e60528, 2013
  5. Suetsugu, S. and Gautreau, A., Trends in Cell Biology, 22, 141-150, 2012
  6. Senju, Y., et al., Journal of Cell Science, 124, 2032-2040, 2011
  7. Shimada, A., et al., FEBS letters, 584, 1111-1118, 2010
  8. Takano, K., et al., Science, 330, 1536-1540, 2010
  9. Takano, K., et al., The EMBO journal, 27, 2817-2828, 2008
  10. Scita, G., et al., Trends in Cell Biology, 18, 52-60, 2008
  11. Shimada, A., et al., Cell, 129, 761-772, 2007
  12. Takenawa, T. and Suetsugu, S., Nature Reviews. Molecular Cell Biology, 8, 37-48, 2007
  13. Suetsugu, S., et al., Journal of Biological Chemistry, 281, 35347-35358, 2006
  14. Suetsugu, S., et al., The Journal of Cell Biology, 173, 571-585, 2006