研究室・教員

発生医科学 (笹井研究室)

笹井紀明准教授の顔写真
准教授
笹井 紀明
助教
西(堀) 晶子
Email
{ noriakisasai, akikonishi}@bs.naist.jp
研究室HP
http://bsw3.naist.jp/sasai/

研究・教育の概要

神経細胞の産生と、その機能維持の分子メカニズム

中枢神経系には多様な神経細胞やその前駆細胞が存在し、その多くが発生過程において産生され、正確に配置されます。私たちの研究室はこの分子機構を解明することを主要な目標にしています。神経細胞の分化と配置は、細胞外部からの誘導因子(分泌因子)と、それに対する前駆細胞の多様な反応により達成されます。本研究室では、この誘導因子と細胞の反応性の関係、また誘導因子によって制御される2次シグナルについて、ニワトリやマウス胚をモデルとして用いて分子レベルで明らかにします。また、いったん産生された神経細胞の機能を維持するメカニズムを知ることも重要です。私たちは、発生学研究から得られた新規の細胞生物学的原則を応用し、現在治療法が確立されていない難病に対してその原理を解明することを目指します。

主な研究テーマ

神経管のパターン形成における神経前駆細胞の性質の変遷に関する研究

脊椎動物の体幹部には脊髄の原基である神経管が存在し、感覚神経、運動神経やそれらをつなぐ介在神経など多様な神経細胞が整然と配置(パターン化)されています。このパターン形成には、モルフォゲンと呼ばれる分泌因子(シグナル因子)が関わっており、濃度依存的に細胞の運命を決定することが知られています。一方で、シグナル分子の受け手である神経前駆細胞の性質も時々刻々と変化し、同じシグナルに対しても異なる反応を示します。この反応様式は、「コンピテンス」と呼ばれ、古典発生生物学上の大きな仮説の1つとなっています。私たちは、このモルフォゲンとコンピテンスの関係を詳細に知ることにより、どのようにして比較的少数のシグナル分子から多くの細胞が産出されるのかの分子メカニズムを知ることを目標にしています。

ソニック・ヘッジホッグ(Sonic Hedgehog;Shh)の細胞内シグナル伝達に関する研究

腹側神経管のパターン形成を制御しているShhは、(i) 細胞にシグナルが導入されるときに、細胞表面に出現する繊毛を介して行われ、また (ii) ターゲット遺伝子の発現が開始されるまでにかかる時間が、他のシグナル分子に比べて非常に長いなど、ユニークなシグナル伝達様式を持ちます。そこで、このシグナル伝達を明らかにするために、Shhの細胞内シグナルに関わるタンパク質の単離を目指すほか、単分子レベルでShhシグナルに関わる因子を追跡することにより、その挙動を詳細に調べます。さらにそのシグナル伝達のスピードとパターン形成の関係を明らかにします。

神経細胞の機能維持に関する研究

いったん産出された神経細胞の機能を維持することも重要です。たとえば、ある膜タンパク質をコードする遺伝子に変異が起こることにより、遺伝性の眼科疾患をはじめとする多くの病態が引き起こされることが明らかになっていますが、そのメカニズムは現在のところ不明なままです。私たちは、モデル動物や細胞生物学的解析を用いてこの原因を突き止め、細胞の機能維持や、疾病に対する治療法や予防法を提案することを目指しています。

(A) 体幹部の神経管の断面図。背腹軸に沿って、少なくとも13種類の前駆細胞領域に分けられる。(B) 底板領域とp3前駆領域が抗体染色で分離できる。(C,D) Shhを時期特異的に強制発現したときの表現型。早い時期にShhを強制発現すると神経管のほぼすべての細胞が底板神経(floor plate; 赤色)に変化した (C) が、後期に強制発現するとp3神経前駆細胞(水色)に分化した (D)。このことは、神経前駆細胞が同じShhに対して時間依存的に異なる反応を示したことを意味する。
(図1) (A) 体幹部の神経管の断面図。背腹軸に沿って、少なくとも13種類の前駆細胞領域に分けられる。(B) 底板領域とp3前駆領域が抗体染色で分離できる。(C,D) Shhを時期特異的に強制発現したときの表現型。早い時期にShhを強制発現すると神経管のほぼすべての細胞が底板細胞(floor plate; 赤色)に変化した (C) が、後期に強制発現するとp3神経前駆細胞(水色)に分化した (D)。このことは、神経前駆細胞が同じShhに対して時間依存的に異なる反応を示したことを意味する。
ソニック・ヘッジホッグ(Shh)のシグナルが、繊毛を介して核へと伝達される様子。
(図2) ソニック・ヘッジホッグ(Shh)のシグナルが、繊毛を介して核へと伝達される様子。
Prominin-1 (Prom1) の遺伝子欠損マウスの、視神経における表現型。(A,B) 外節と呼ばれる領域が崩壊し、(C,D) ロドプシンの細胞内の局在異常が認められた。
(図3) Prominin-1 (Prom1) の遺伝子欠損マウスの、視神経における表現型。(A,B) 外節と呼ばれる領域が崩壊し、(C,D) ロドプシンの細胞内の局在異常が認められた。

主な発表論文・著作

  1. Luehders et al., Development, 142, 3351-3361, 2015
  2. Hori et al., Molecular Biology of the Cell, 26, 2005-2019, 2015
  3. Dellett et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 56, 164–176, 2015
  4. Sasai et al., PLOS Biology, 12, e1001907, 2014
  5. Hori et al., EMBO Reports, 15, 175-184, 2014
  6. Sasai et al., WIREs Dev Biol, 1, 753-772, 2012
  7. Dessaud et al., PLOS Biology, 8, e1000382, 2010
  8. Ribes et al., Genes and Development, 24, 1186-1200, 2010