機能ゲノム医学研究室(石田研究室）
Functional Genomics and Medicine
研究内容 Research
転写因子Zbtb38/CIBZの機能解析（松田助教）
DNAメチル化は、遺伝子の発現を制御することにより、組織の発生や細胞の増殖・分化・機能維持に重要な働きを担う。我々は、メチル化CpGに結合するジンクフィンガー型の転写因子（Zbtb38/CIBZ、図）を新規同定し、Zbtb38が様々な細胞や組織に発現していることを見出した。また、Zbtb38が遺伝子の発現調節を介して細胞の増殖や分化、細胞死に重要であることを明らかにした。さらに、Zbtb38のヘテロ欠損マウスを解析したところ、Zbtb38がマウス初期胚の発生に必須であることを明らかにした。しかし、Zbtb38の欠損による胎生致死を引き起こすため、マウス生体内におけるZbtb38の生理機能が分かっていない。
世界的なゲノムワイド解析の結果より、Zbtb38の発現が、中枢神経変性疾患の発症や重症化（Mead et al. Hum Mol Genet. 2012など）、前立腺がんの進行と予後（Zsofia et al. Nat Genet. 2011など）、非アルコール性脂肪肝（Hotta et al. Hepatol Res. 2018など）、加齢性黄斑変性の発症（Han et al. J human Genet. 2020）、人の身長（Gudbjartsson et al. Nat Genet. 2008など）などに重要性であることが報告された。しかし、それらのメカニズムはほとんど解明されていない。
そのため、我々は薬剤の誘導による時空間的にZbtb38遺伝子の欠損マウスを作成している。今後、様々な細胞や誘導系のマウスを用いて、分子生物学的および生化学的手法を組み合わせ、組織（特に中枢神経系）の発生や分化におけるZbtb38の生理的な機能を明らかにし、その制御機構の解明を目指す。これらの解析を通して、Zbtb38の関連する疾患の原因解明と治療につながることが期待される。
論文リスト（References)
1.Heterozygous loss of Zbtb38 leads to early embryonic lethality via the suppression of Nanog and Sox2 expression
Nishio M, Matsuura T, Hibi S, Ohta S, Oka C, Sasai N, Ishida Y, and Matsuda E.
Cell Proliferation, e13215, 2022. https://doi.org/10.1111/cpr.13215
2.CIBZ Regulates Mesodermal and Cardiac Differentiation of by Suppressing T and Mesp1 Expression in Mouse Embryonic Stem Cells
Kotoku T, Kosaka K, Nishio M, Ishida Y, Kawaichi M, and Matsuda E.
Scientific Reports. 23, 6, 34188, 2016. https://www.nature.com/articles/srep34188
3. 哺乳類の発生や分化におけるメチル化DNA結合タンパク質の役割
松田永照、西尾美紀、石田靖雅
Bio Clinica 31巻５号, p79-84, 2016.
4. CtBP-interacting BTB zinc finger protein (CIBZ) promotes proliferation and G1/S transition in embryonic stem cells via Nanog
Nishii T, Oikawa Y, Ishida Y, Kawaichi M, and Matsuda E.
J. Biol. Chem.287:12417-24, 2012. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.333856
5. The methyl-CpG-binding protein CIBZ suppresses myogenic differentiation by directly inhibiting myogenin expression
Oikawa Y, Omori R, Nishii T, Ishida Y, Kawaichi M, and Matsuda E.
Cell Research. 21:1578-90, 2011. https://www.nature.com/articles/cr201190
6. Down-regulation of CIBZ, a novel substrate of caspase-3, induces apoptosis
Oikawa Y, Nishii T, Ishida Y, Kawaichi M, and Matsuda E.
J. Biol. Chem.283:14242-47, 2008. https://doi.org/10.1074/jbc.M802257200
7. Identification of a novel BTB-zinc finger transcriptional repressor, CIBZ, that interacts with CtBP corepressor
Sasai N, Sarashina E, Ishida Y, Kawaichi M, and Matsuda E.
Genes to Cells. 10(9):871-85, 2005. https://doi.org/10.1111/j.1365-2443.2005.00885.x
8. Expression profiling with arrays of randomly disrupted genes in mouse embryonic stem cells leads to in vivo functional analysis
Matsuda E, Shigeoka T, Iida R, Yamanaka S, Kawaichi M, and Ishida Y.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA101:4170-74, 2004. https://doi.org/10.1073/pnas.0400604101
9. Targeting of Krüppel-associated Box-containing Zinc Finger Proteins to Centromeric Heterochromatin: IMPLICATION FOR THE GENE SILENCING MECHANISMS
Matsuda E, Agata Y, Sugai M, Katakai T, Gonda H, and Shimizu A.
J. Biol. Chem.276:14222-29, 2001. https://doi.org/10.1074/jbc.M010663200
10. Two novel Krüppel-associated box-containing zinc-finger proteins, KRAZ1 and KRAZ2, repress transcription through functional interaction with the corepressor KAP-1
Agata Y, Matsuda E, and Shimizu A.
J. Biol. Chem.274:16412-22, 1999. https://doi.org/10.1074/jbc.274.23.16412
